ALK抑制剂种类多，哪个药物的不良反应更少？安全性更好？
ALK融合/重排是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的重要治疗靶点，有“钻石突变”之称。随着近几年多个一/二代ALK酪氨酸酶抑制剂（TKI）的研发和上市，ALK融合/重排阳性的患者中位总生存期（OS）跨过了5年，走向长生存之道。在超长的生存获益前提下，我们更需要关注药物的安全性及患者对治疗的耐受性如何，以保证患者的生活质量、依从性，及降低额外治疗成本。对此，青岛大学附属医院肿瘤精准医学中心的张晓春教授团队在2019年发布了关于各ALK-TKI安全性META分析的研究结果，给出对比数据，此外近期还开展了二代ALK-TKI阿来替尼在中国真实世界研究，旨在进一步探讨阿来替尼在我国实际临床应用中的疗效及不良反应（AE）发生情况。那么现有证据下的ALK-TKI安全性如何？以下细说。
ALK靶向治疗实现长生存之梦，阿来替尼5年生存率达62.5%！ALK-TKI的上市成功取代传统化疗地位，改变了ALK融合患者的治疗策略。相比化疗，ALK-TKI可显著延长无进展生存期（PFS），特别是二代高选择性ALK-TKI取得更长的PFS突破，比如ALEX研究中，阿来替尼一线治疗的中位PFS达到近3年（34.8个月）。更可喜的是，今年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会公布的ALEX III期研究结果中，最新数据显示，阿来替尼一线治疗的5年OS率达到62.5%（克唑替尼为45.5%，P=0.0376）。这意味一线使用阿来替尼的患者有超过一半活过了5年。从该研究的目前OS成熟度（37%）来看，阿来替尼的中位OS极有可能达到8-9年以上，为晚期NSCLC创造新的生存高度。另外，在长时间的随访中未观察到新的安全性问题。ALK-TKI确实带来了改变！在疗效方面，阿来替尼表现出色；那在安全性方面，各ALK-TKI之间的对比结果如何？2019年，张晓春教授团队发布一项META研究结果，对19项已公开的ALK-TKI研究进行了安全性分析，涉及的药物包括一代ALK-TKI克唑替尼，二代ALK-TKI塞瑞替尼、阿来替尼和Brigatinib，共分析了3307例使用ALK-TKI的患者。结果显示，阿来替尼的安全性优于其他TKI，主要表现为以下四大方面。该研究显示，在临床治疗中更为关注的严重AE方面，阿来替尼的发生率比其他ALK-TKI更低，为26.24%（95%CI：14.15-38.33）；而克唑替尼为38.09%（95%CI：26.93-47.26），塞瑞替尼为41.44%（95%CI：37.15-45.73），Brigatinib为41.68%（95%CI：36.21-47.14）。阿来替尼的严重AE发生率比其他ALK-TKI低了超过10%以上。
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各ALK-TKI的AE谱不一，阿来替尼在五大系统严重AE都较低
该研究发现，不同的ALK-TKI之间的AE发生特征有一定差异。该研究根据五大系统（呼吸系统、神经系统、心血管系统、消化系统和泌尿系统）来归类AE发生情况。结果显示，相比其他系统，ALK-TKI以呼吸系统的严重AE发生最明显：克唑替尼10.57%、阿来替尼5.98%、塞瑞替尼14.17%及Brigatinib 13.48%。另外，一代ALK-TKI在泌尿系统出现相对较多的严重AE：克唑替尼1.78%、阿来替尼0.01%、塞瑞替尼0.78%和Brigatinib 0.31%。而二代ALK-TKI，尤其是塞瑞替尼和Brigatinib，出现较明显的神经系统毒性：克唑替尼3.88%、阿来替尼3.07%、塞瑞替尼8.84%和Brigatinib 7.40%。从结果来看，阿来替尼在各个系统的严重AE发生率相对较低，如下图所示。
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阿来替尼的严重肺炎发生率仅0.80%，低于其他ALK-TKI
研究对ALK-TKI常见的严重AE进行分析，其中包括肺炎、呼吸困难和呼吸衰竭、胸腔积液、血栓性疾病、发热、呕吐、恶心等，不同的AE类型在不同ALK-TKI中的发生情况有差异。总体来说，相比其他ALK-TKI，阿来替尼的临床安全性有优势，其中它的严重肺炎发生率仅为0.80%（克唑替尼4.21%，塞瑞替尼4.29%，Brigatinib 5.09%）。我们知道，肺炎的发生会影响TKI药物正常用量及治疗效果，严重者甚至危及生命，阿来替尼在这方面的患者耐受性佳。此外，阿来替尼的其他严重AE发生率均低于0.05%。在消化道相关AE方面（如恶心、呕吐、腹泻），以塞瑞替尼的发生率最高。基于张晓春教授的META研究，我们发现各ALK-TKI的不良反应谱有区别，且从各角度分析得出阿来替尼是这些TKI中严重AE发生率较低、临床使用较安全的药物。
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一线治疗III期研究的安全性对比，阿来替尼再次获胜
综合以上四种ALK-TKI的关键性一线治疗临床研究（PROFILE1014、ALEX、ALTA-1L、ASCEND-4、ASCEND-8研究）结果来看，尽管阿来替尼的中位治疗时间更长，其3级以上AE发生率是几种药物中最低的。严重AE方面，阿来替尼也属于较低水平。此外，ALEX研究的5年随访结果也为阿来替尼的高效、低毒两大特点献上铁证。表3：4种ALK-TKI III期研究的安全性对比
严谨的临床研究中告诉我们阿来替尼拥有可观的疗效及可管理的毒性。实际临床使用情况如何？阿来替尼在中国上市已有约2年时间，在临床上的应用逐渐增多。为了进一步研究中国患者使用阿来替尼的疗效及安全性，为我国用药提供更多参考，张晓春教授团队开展了阿来替尼中国真实世界研究，收集自2018年11月1日以后就诊于青岛大学附属医院使用阿来替尼（600 mg ，每日两次）治疗8周以上的ALK融合NSCLC患者。相信好药经得起实践验证，也非常期待阿来替尼在结合人种差异、经济因素、与放疗、化疗及免疫治疗联合应用、基因检测等复杂因素后所得出“属于中国”的研究数据，为临床使用新添证据，造福国内患者。临床上，对于药物治疗出现的不良反应，患者应该积极咨询医生进行处理，以不影响长期抗癌疗效。在ALK-TKI治疗过程中出现AE，其实患者无需恐慌，这些AE一般可通过减量或暂停用药、对症处理得以恢复；
临床上可根据患者的既往病史进行个体化用药，比如存在消化道疾病的患者可选择胃肠毒性较小的TKI药物；
未来，ALK-TKI在肺癌其他治疗策略中的安全性值得我们进一步研究，比如ALK-TKI新辅助治疗、联合治疗（放疗、化疗）、因AE停药后再次尝试等的AE发生情况及最安全用药剂量都需要更多研究结果支持。
专家简介
张晓春教授
教授、主任医师、博士研究生导师泰山学者青岛大学医疗集团副院长青岛大学肿瘤学教研室主任青大附院肿瘤精准医学中心主任山东省医学会精准医学分会主任委员中国抗癌协会肿瘤微环境专委会副主委中国抗癌协会肿瘤精准治疗专委会常委中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会副主委青岛市抗癌协会肿瘤精准医学专委会主任委员青岛市抗癌协会副理事长
参考文献
[1]Helei Hou, Dantong Sun, Kewei Liu, et al. The safety and serious adverse events of approved
ALK inhibitors in malignancies: a meta-analysis[J]. Cancer Management and Research. 2019:11 4109-4118.[2]Mok T, Camidge DR, Gadgeel SM, et al. TEMPORARY REMOVAL: Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naïve advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study [published online ahead of print, 2020 May 11]. Ann Oncol. 2020;S0923-7534(20)39796-9. doi:10.1016/j.annonc.2020.04.478[3]Solange Peters, Tony S. K. Mok. Updated overall survival (OS) and safety data from the randomized, phase III ALEX study of alectinib (ALC) versus crizotinib (CRZ) in untreated advanced ALK+ NSCLC. 2020 ASCO. Abstract 9518.[4]Jose M Pacheco , Dexiang Gao , Derek Smith, et al .Natural History and Factors Associated With Overall Survival in Stage IV ALK-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer. Journal of Thoracic Oncology. 2018[5]Michaël Duruisseaux, Benjamin Besse, Jacques Cadranel, et al. Overall survival with crizotinib and next-generation ALK inhibitors in ALK-positive non-small-cell lung cancer (IFCT-1302 CLINALK): a French nationwide cohort retrospective study. Oncotarget. 2017.